Háskóli Íslands

Rannsóknir á mæði - visnuveiru

Visna og mæði eru sauðfjársjúkdómar sem bárust til landsins með innflutningi á Karakúlfé árið 1933. Þessir sjúkdómar ollu miklum búsifjum í íslenskum sauðfjárbúskap, og árið 1948 var Tilraunastöðin á Keldum stofnuð til þess að hafa með höndum rannsóknir á þessum og öðrum dýrasjúkdómum. Visnu og mæði var útrýmt með niðurskurði, og var síðustu mæðikindinni slátrað árið 1965.

Björn Sigurðsson, fyrsti forstöðumaður Tilraunastöðvarinnar stjórnaði merkum rannsóknum á þessum sjúkdómum, og setti fram kenningar um nýjan flokk smitsjúkdóma, hæggenga smitsjúkdóma. Veiran sem veldur visnu og mæði er retroveira af flokki lentiveira, en lentiveirur draga nafn sitt af kenningum Björns Sigurðssonar (lentus=hægur). Mæði-visnuveiran var ræktuð í vefjarækt á Keldum árið 1957, fyrst lentiveira. Eyðniveiran (HIV) er einnig lentiveira, og geta rannsóknir á mæði-visnuveiru og öðrum dýralentiveirum gefið mikilsverðar upplýsingar um líffræði HIV.

Markmið rannsókna okkar á mæði-visnuveiru er a skilgreina samskipti veiru við hýsil, og hafa rannsóknirnar á seinni árum aðallega beinst að eftirfarandi þáttum:

1) Innanfrumuvarnir hýsils og hvernig veirurnar hafa þróast til að bregðast við þessum hýsilvörnum.

2) Taugasækni mæði-visnuveiru

3) Hvernig viðhelst veiran í líkamanum þrátt fyrir öflugt ónæmissvar? 

 

 

Eftirtalin verkefni eru nú í gangi eða nýlega lokið:

 

Þróun retroveiruhindrans APOBEC3 í spendýrum

Starfslið: Stefán Ragnar Jónsson, Valgerður Andrésdóttir.

Samstarf: Reuben S. Harris, University of Minnesota, Ólafur S. Andrésson, líffræðiskor Háskóla Íslands.

APOBEC próteinin hafa vakið mikla athygli frá því að sýnt var fram á að APOBEC3G veldur stökkbreyt-ingum í erfðaefni HIV-1 og annarra retroveira og eyðileggur þar með sýkingarmátt veiranna. Veirurnar eiga þó mótleik við þessu, sem er veirupróteinið Vif, en það stuðlar að niðurbroti APOBEC3 próteinanna. APOBEC3 prótein er einungis að finna í spendýrum, en þó er mikill munur á fjölda þeirra innan spendýrafánunnar, menn og mannapar hafa 7 slík prótein en mýs og rottur einungis eitt. Ekki er vitað um aðra prótein fjölskyldu þar sem orðið hefur slík margföldun á þeim tíma sem liðinn er frá tilkomu spendýra. APOBEC3 próteinin eru einnig sérstök að því leyti að þau eru undir einhverju sterkasta jákvæða vali sem þekkist. Þetta val virðist hafa átt sér stað lengur en sambúðin við lentiveirur og Vif. Sú tilgáta hefur verið sett fram, að eitt af upphaflegum hlutverkum APOBEC3 próteinanna hafi verið að hindra innrænar retroveirur í því að valda ójafnvægi í erfðamenginu. Í þessari rannsókn var tilvist og fjöldi APOEBEC3 próteina í kindum og öðrum klaufdýrum könnuð. 

 

Hlutverk Vif í mæði-visnuveiru 

Starfslið: Harpa Lind Björnsdóttir, Katrín Ólafsdóttir, Valgerður Andrés¬dóttir.

Samstarf: Ólafur S. Andrésson, líf- og umhverfisvísindadeild Háskóla Íslands.

Vif genið er bæði í mæði-visnuveiru og HIV, en hlutverk þess er að vernda veirurnar gegn hindranum APOBEC3. Ýmislegt bendir þó til að þetta sé ekki eina hlutverk Vif, og höfum við vísbendingar um að Vif verji veirurnar einnig gegn öðrum frumuhindrum. Rannsóknirnar beinast að því að skilgreina þessa hindra. 

 

Taugasækni mæði-visnuveiru

Starfslið: Eydís Þórunn Guðmundsdóttir, Valgerður Andrésdóttir.

Mæði-visnuveiran veldur aðallega lungnasjúkdómi (mæði), en oft veldur hún einnig heilabólgu (visnu) og var heilabólga aðaleinkenni í sumum hjörðum þegar veiran gekk hér á landi á árunum 1933-1965. Sett var fram sú tilgáta að sumir mæði-visnustofnar væru heilasæknari en aðrir, og hafa slíkar tilgátur einnig verið settar fram varðandi HIV stofna. Mæði-vsinustofnar úr mæðilungun og visnuheilum voru rannsakaðir, og fannst ákveðin basaröð tvöfölduð á stjórnsvæði (LTR) veirunnar í visnustofnum, sem ekki var tvöföld í mæðistofnum. Þessi munur fannst einnig þegar erfðaefni var magnað upp með PCR úr vaxkubbum með náttúrulegum visnusýnum og mæðisýnum úr faraldrinum 1933-1965. Þessi endurtekna röð gerir veirunum kleift að vaxa í öðrum frumum en átfrumum, sem eru aðalmarkfrumur veirunnar in vivo. Tilgáta okkar er sú, að geti veiran vaxið í frumum smáæða heilans, eigi þær greiðari leið úr blóði inn í heila en hinar sem fara í heilann með makrofögum.

 

Breytingar á hjúppróteini mæði-visnuveiru (MVV) við náttúrulegar sýkingar

 Starfslið: Valgerður Andrésdóttir, Hallgrímur Arnarson

Samstarf: Margrét Guðnadóttir, prófessor emeritus, Veirurannsóknastofnun Læknadeildar HÍ.

Lentiveirur viðhaldast í líkamanum ævilangt þrátt fyirr öflugt mótefnasvar. Rannsóknir okkar 

hafa sýnt að veirurnar komast undan ónæmissvarinu með stöðugum stökkbreytingum í 

hlutleysandi vækjum, en einnig með dvalasýkingum í langlífum frumum. 

 

 

Birtar greinar

Skraban, R., Matthíasdóttir, S., Torsteinsdóttir, S., Agnarsdóttir, G., Gudmundsson, B., Georgsson, G., Meloen, R. H., Andrésson, Ó. S., Staskus, K. A., Thormar, H, and Andrésdóttir, V. 1999. Naturally occurring mutations within 39 amino acids in the envelope glycoprotein of maedi-visna virus alter the neutralization phenotype. J. Virol. 73:8064-8072

 

Gudrún Agnarsdótir, Hólmfrídur Thorsteinsdóttir, Thórdur Óskarsson, Sigrídur Matthíasdóttir, Benedikta St. Haflidadóttir, Ólafur S. Andrésson and Valgerdur Andrésdóttir. 2000. The long terminal repeat is a determinant of cell tropism of maedi-visna virus. J. Gen. Virol. 81:1901-1905.

 

Valgerdur Andrésdóttir, Robert Skraban, Sigrídur Matthíasdóttir, Roger Lutley, Gudrún Agnarsdóttir and Hólmfrídur Thorsteinsdóttir. 2002. Selection of antigenic variants in maedi-visna virus infection. Journal of General Virology 83:2543-2551

 

Valgerdur Andrésdóttir. 2003. Evidence for recombination in the envelope gene of maedi-visna virus. Virus Genes 27:5-9

 

Helga Bryndís Kristbjörnsdóttir, Valgerdur Andrésdóttir, Vilhjálmur Svansson, Sigurbjörg Torsteinsdóttir, Sigrídur Matthíasdóttir, and Ólafur S. Andrésson. 2004.The vif gene of maed i-visna virus is essential for infectivity in vivo and in vitro.  Virology 318:350-359

 

Bjarki Gudmundsson, Stefán Ragnar Jónsson, Oddur Ólafsson, Guðrún Agnarsdóttir, Sigridur Matthíasdóttir, Gudmundur Georgsson, Sigurbjorg Torsteinsdóttir, Vilhjálmur Svansson, Helga Bryndís Kristbjornsdóttir, Sigrídur Rut Franzdóttir, Ólafur S. Andrésson, and Valgerdur Andrésdóttir. 2005. Simultaneous Mutations in CA and Vif of Maedi-Visna Virus Cause Attenuated Replication in Macrophages and Reduced Infectivity In Vivo. Journal of Virology 79: 15038-15042. 

 

Jónsson, S. R., G. Haché, M. D. Steinglein, S. C. Fahrenkrug, V. Andrésdóttir, and R. S. Harris. 2006. Evolutionarly conserved and non-conserved retrovirus restriction activities of artiodactyl APOBEC3F proteins. Nucleic Acids Res. 2006;34(19):5683-94.

 

Oskarsson, T, Hreggvidsdottir, H.S., Agnarsdóttir, G., Matthíasdottir, S., Ogmundsdóttir, M. H., Jónsson, S.R., Georgsson, G., Ingvarsson, S., Andrésson, Ó.S., Andrésdóttir, V. 2007. Duplicated sequence motif in the long terminal repeat of maedi-visna virus extends cell tropism and is associated with neurovirulence.  J.Virol. 81:4052-7

 

Jónsson SR, LaRue RS, Stenglein MD, Fahrenkrug SC, Andrésdóttir V, Harris RS. (2007). The restriction of Zoonotic PERV Transmission by human APOBEC3G. PLoS ONE Sep 12;2(9): e893

 

Haflidadóttir, BS., Matthíasdóttir, S., Agnarsdóttir, G., Torsteinsdóttir, S., Pétursson, G., Andrésson, ÓS., Andrésdóttir, V. 2008. Mutational analysis of a principal neutralization domain of visna/maedi virus envelope glycoprotein. J. Gen. Virol. 89:716-721

 

LaRue RS, Jonsson SR, Silverstein KA, Lajoie M, Bertrand D, El-Mabrouk N, Hotzel I, Andresdottir V, Smith TP, Harris RS. 2008. The artiodactyl APOBEC3 innate immune repertoire shwos evidence for a multifunctional domain organization that existed in the ancestor of placental mammals. BMC Mol Biol. 2008 Nov 18;9(1):104.

 

LaRue RS, Andrésdóttir V, Blanchard Y, Conticello SG, Derse D, Emerman M, Greene WC, Jónsson SR, Landau NR, Löchelt M, Malik HS, Malim MH, Münk C, O'Brien SJ, Pathak VK, Strebel K, Wain-Hobson S, Yu XF, Yuhki N, Harris RS. 2009. Guidelines for naming non-primate APOBEC3 genes and proteins.  J Virol. 83(2):494-7.

 

Gudmundsdóttir HS, Olafsdóttir K, Franzdóttir SR, Andrésdóttir V. 2010. Construction and characterization of an infectious molecular clone of maedi-visna virus that expresses green fluorescent protein. J Virol Methods 168(1-2):98-102 

 

Larue RS, Lengyel J, Jónsson SR, Andrésdóttir V, Harris RS. 2010. Lentiviral Vif degrades the APOBEC3Z3/APOBEC3H protein of its mammalian host and is capable of cross-species activity. J Virol. 2010 Aug;84(16):8193-201.

 

Jónsson, SR, Andrésdóttir V. 2011.  Propagating and detecting an infectious molecular clone of maedi-visna virus that expresses green fluorescent protein. J Vis Exp. Oct 9;(56). pii: 3483. doi: 10.3791/3483.


Þú ert að nota: brimir.rhi.hi.is