Háskóli Íslands

Arfgeng heilablæðing

Arfgeng heilablæðing er séríslenskur erfðasjúkdómur, sem erfist ókynbundið ríkjandi.

Hann stafar af stökkbreytingu, L68Q, í geni próteinsins cyststin C (CST3), sem veldur því að stökkbreytta próteinið hleðst upp sem mýlildi (amyloid) í heilaslagæðum arfbera og veldur heilablæðingum í ungu fólki.

Markmið rannsóknanna er að skilgreina sjúkdómsferla sem valda sjúkdóminum í þeim tilgangi að finna meðferðarúrræði.

 

Yfirlit yfir rannsóknarverkefni á sviði arfgengrar heilablæðingar:

Rannsóknahópurinn á Keldum:

Ástríður Pálsdóttir, DPhil, verkefnisstjóri
Birkir Þór Bragason, PhD, sérfræðingur
Ásbjörg Ósk Snorradóttir, BSc, doktorsnemi við læknadeild H.Í.
Gustav Östner, doktorsnemi við háskólann í Lundi, Svíþjóð, ársdvöl á Keldum 2009-2010.

Samstarfsaðilar utan Keldna:

Elías Ólafsson,   MD PhD, prófessor og yfirlæknir á taugalækningadeild LSH
Finnbogi Rútur Þormóðsson,   PhD, líffræðingur við Lífvísindasetur Læknagarðs
Garth Cooper,   DPhil, prófessor við háskólann í Auckland, Nýja Sjálandi
Helgi J. Ísaksson,   MD, meinafræðingur á LSH
Leifur Þorsteinsson,   PhD, ónæmisfræðingi í Blóðbankanum

Rannsóknirnar á arfgengri heilablæðingu beinast að eftirfarandi þáttum:

1. Vefjameinafræði
2. Frumulíffræði

  • Far cystatin
  • Genastarfsemi
  • Möguleg mildandi gen

3. Faraldsfræði og áhættuþáttum

--------

1. Vefjameinafræði:
Ónæmislitanir á vefjasýnum sjúklinga hafa sýnt að æðaveggir heilaslagæða í sjúklingunum eru fylltir af mýlildi sem samanstendur af stökkbreyttu cystatin C próteini. Auk þess er mikil bandvefsuppsöfnun (kollageni) í æðaveggnum ásamt tapi á sléttvöðvafrumum.
Einnig er verið að rannsaka hlutverk ónæmiskerfisins í sjúkdóminum ásamt þáttöku ýmissa ensím sem gætu mögulega brotið niður og eytt mýlildinu.

2. Frumulíffræði:
Ekki er til neitt dýralíkan fyrir sjúkdóminn. Þess vegna verðum við að notast við frumulíkan af sjúkdóminum. Margir arfberar hafa gefið smá húðsýni og úr þeim ræktum við húðtrefjakímfrumur (e. dermal fibroblasts). Til viðmiðunar eru notaðar samskonar frumur úr einstaklingum sem ekki hafa stökkbreytt cystatin C.

a. Far cystatin C:  
Borið er saman far (e. trafficking) og seyting á cystatin C í trefjakímfrumum viðmiða við frumur arfbera. M.a. er verið að athuga hvort gæðaeftirlitskerfi frumunnar bregst við stökkbreyttu cystatin C, t.d. með niðurbroti. Ennfremur er verið að athuga á hvaða formi stökkbreytt cystatin C er seytt frá frumunum, þ.e. einliða, tvíliða eða hærri margfeldi.

b. Genastarfsemi:  
Annað rannsóknarverkefni beinist að því að kanna alla genastarfsemi húðtrefjakímfrumanna með nýlegri tækni sem kallast “microarray” og er framkvæmd af fyrirtækinu NimbleGen. Þessi vinna hefur leitt í ljós kerfisbundinn mun á tjáningu ákveðinna gena í arfberafrumunum m.v. viðmiðsfrumur. Eiginleikar þessara gena benda til virkjunar ferla í arfberafrumunum, m.a. ferla sem taka þátt í bandvefsmyndun. Við erum að leita orsakanna fyrir þessum mun í genatjáningu, m.a. hvort stökkbreytta cystatin C próteinið hefur aðra bindieiginleika við viðtaka á yfirborði fruma, sem  gæti valdið of- eða van-virkni ofangreindra ferla. Einnig er verið að rannska hvaða latar geta haft áhrif á þessa ferla.

c. Möguleg mildandi gen:
Önnur hlið á gena tjáningar-rannsóknunum er leit að mögulega mildandi genum. Þ.e.a.s hvort til séu gen hvers afurðir gætu mögulega unnið gegn meingerð arfgengrar heilablæðingar. Ýmislegt bendir til þess, þ.e.a.s. tilvist arfbera (um 1%) sem lifa marga áratugi umram meðalaldur annarra arfbera. Samanburður með microarray tækninni á genatjáningu arfbera sem hafa látist ungir og annarra sem hafa lifað lengur án einkenna, benda á nokkur gen sem eru breytileg milli hópanna.
Áhugaverðast þeirra er gen sem framleiðir prótein (beta-trace) sem er í miklu magni í mænu-heilavökva og getur latt mýlildismyndun a-beta próteinsins, sem myndar mýlildi í Alzheimer´s sjúkdómi (einnig mýlildissjúkdómur). Við vinnum samkvæmt þeirri tilgátu að mögulegt sé að langlífir arfberar hafi meira af beta-trace próteini í mænuvökva, sem verndar þá með því að vinna gegn mýlildismyndun cystatin C, þ.e. meðan stökkbreytta cystatin C próteinið er enn í vökva. Þessi rannsókn er á frumstigi.

3. Faraldsfræði
Gagnagrunnur um ættir með arfgenga heilablæðingu sýnir að 15 ættir hafa verið til með sjúkdóminn. Af þeim hefur tilvist stökkbreytingarinnar verið stafest með DNA prófi í 9 ættum. Þetta genapróf var fyrst tiltækt 1988 en fyrir þann tíma varð stökkbreytingin “útdauð” úr mörgum ættum. DNA greining sýnir að allir eru með sömu stökkbreytingu í cystatin C geninu, CST3. Í ættunum 15 eru yfir 300 einstaklingar sem ætla má að hafi borið stökkbreytta genið. Þetta er örugglega mikið vanmat því eðli málsins samkvæmt er ekki hægt að telja með þá sem báru genið fyrr á öldum, en áttu ekki afkvæmi.

Samstarf við vísindamenn hjá Íslenskri erfðagreiningu leiddi í ljós að stökkbreytingin varð fyrir um 18 kynslóðum, sem samsvarar nokkurn veginn árinu 1550. Ættartré voru útbúin og þá kom í ljós merkilegur munur á ævilengd arfbera fyrir 200 árum miðað við nútímann. Í byrjun 19. aldarinnar var enginn munur á ævilengd arfbera miðað við maka, sem voru notaðir sem viðmið. En þegar leið á 19. öldina tók þetta að breytast. Þetta varð fyrst greinilegt hjá arfberum fæddum um 1830 sem styttri ævilengd, og hjá kynslóðinni sem fæddist um aldamótin 1900 hafði meðal lífstími arfbera lækkað úr 65 árum (að meðaltali) í 30 ár (að meðaltali), sem er meðalaldur arfbera í dag.

Þessi breyting í líftíma arfbera á 19.öldinni  bendir til sterkra umhverfisáhrifa á sýnd stökkbreytingarinnar. Áhrifin voru mjög almenn þar sem þau gerðust í öllum ættum samtímis hvort sem þær voru á Suðurlandi, Vesturlandi, Snæfellsnesi eða Dölunum. Athyglisvert er að á Barðaströndinni hófst þessi stytting á lífaldri um 20 árum seinna en í öðrum landshlutum. Við vitum ekki enn hver þessi umhverfisáhrif voru en teljum líklegt að þau tengist þeirri breytingu á mataræði sem varð á 19. öldinni, en á þeirri öld hættu Íslendingar að neyta mjólkurafurða í jafn miklum mæli og fyrr auk þess sem dró úr notkun sýru til að geyma matvæli. Samhliða þróaðist matarræði þjóðarinnar í átt að „evrópsku fæði“, þ.e.a.s. fæðis sem er ríkara af sykri, salti og kornmeti.

 

Rannsóknirnar hafa verið styrktar af:

Rannís, Rannsóknasjóði H.Í., Nýsköpunarsjóði námsmanna, Minningarsjóði Helgu Jónsdóttur og Sigurliða Kristjánssonar, Minningarsjóði um Hafdísi Kjartansdóttur og Heilavernd.

 

Doktorsnemi: Ásbjörg Ósk Snorradóttir, BSc. Lífeindafræðingur.
Leiðbeinendur: Ástríður Pálsdóttir og Birkir Þór Bragason.
Aðrir í doktorsnefndinni: Elías Ólafsson, Hans T. Björnsson og Helgi J. Ísaksson.
Námið hófst 2005. Áætluð lok 2011.

--------

Helstu birtar greinar:

Palsdottir A,  Helgason A, Palsson S, Bjornsson HT, Bragason BT, Gretarsdottir S, Thorsteinsdottir U, Olafsson E, Stefansson K. (2008).
A drastic reduction in the life span of cystatin C L68Q carriers due to life-style changes during the last two centuries.  
PLoS Genet. 2008 Jun 20;4(6):e1000099.

--------

Palsdottir A, Snorradottir AO, Thorsteinsson L, (2006)
Hereditary cystatin C amyloid angiopathy: genetic clinical and pathological aspects.
Brain Pathology, 16:55-59.

--------

Abrahamson, M., Olafsson, I., Palsdottir, A., Ulvsback, M., Lundwall, A., Jensson, O. and Grubb, A. (1990b)
Structure and expression of the human cystatin C gene.
Biochem. J, 268: 287-294.

--------

Palsdottir, A., Abrahamson, M., Thorsteinsson, L., Arnason, A., Olafsson, I. and Grubb, A. (1988)
Mutation in the cystatin C gene causes hereditary brain haemorrhage.
Lancet 2 (8611), 603-604. 

 

Þú ert að nota: brimir.rhi.hi.is